文章题目：化疗诱导卵巢癌中髓系细胞驱动的空间受限性T细胞衰竭

期刊：CancerCell IF：488

1. 文章背景

抗肿瘤免疫在高级别浆液性卵巢癌（HGSC）的预后中起着至关重要的作用，但在标准化疗过程中其适应性变化仍未得到充分理解。肿瘤的形成和发展依赖于恶性细胞通过复杂的细胞间相互作用逃避宿主免疫系统的监视，而T细胞的耗竭会导致其功能的减退。部分耗竭的T细胞可通过免疫检查点阻断（ICB）疗法得到重新激活。HGSC作为最常见的卵巢癌亚型，具有高度侵袭性。一线新辅助化疗（NACT）经常用于治疗不可切除或伴有并发症的患者，但大多数患者最终会出现治疗耐药性。随着空间技术的发展，深入研究肿瘤微环境成为可能。由于ICB的疗效依赖于邻近细胞之间的空间相互作用，因此深入理解化疗过程中肿瘤生态系统的重塑及其空间动态变化对优化卵巢癌治疗策略至关重要。

2. 多组学技术

本研究采用多组学技术，通过GeoMx空间转录组学揭示了不同CD8+T细胞和髓系细胞丰度区域之间的通路活性差异。研究还分析了化疗对卵巢癌微环境中细胞组成、分布及相互作用的影响，并验证了抗TIGIT和抗PD-1联合治疗在化疗后卵巢癌中的效果。

3. 文章结论

化疗对卵巢癌肿瘤微环境的改变是显著的。髓系细胞驱动的T细胞耗竭主要集中在特定的空间区域，如“髓鞘网”（Myelonets）及肿瘤-基质界面。同时，化疗增强了巨噬细胞与CD8+T细胞之间的相互作用，NECTIN2-TIGIT信号轴在临床前免疫检查点阻断反应中表现出预测作用，可能为优化卵巢癌的治疗策略提供新的免疫治疗方向。研究进一步显示，化疗后样本中的CD8+T细胞对抗TIGIT抗体（tiragolumab）及抗PD-1抗体（pembrolizumab）联合治疗展现出显著的激活，同时伴随颗粒酶B、IFN-γ和Ki67的表达增加。值得注意的是，化疗诱导的NECTIN2高表达的髓系细胞与TIGIT+CD8+T细胞的比例显著相关，而这一信号通路的活跃程度能够预测ICB治疗的效果。这些结果表明，高表达TIGIT的CD8+T细胞在联合治疗中具有更强的响应潜力，进一步强化了靶向NECTIN2-TIGIT信号在化疗后免疫治疗中的重要性。通过患者来源的免疫活性三维培养体系（iPDCs）验证，具有免疫能力的患者源培养物在抗TIGIT和抗PD-1治疗后显示T细胞活化。

4. 文章总结

本研究通过多组学分析深入探讨了化疗对卵巢癌肿瘤微环境的影响，揭示了化疗后CD8+T细胞的衰竭与髓系细胞相互作用在卵巢癌免疫逃逸中的关键作用。发现髓系细胞密集区域不仅促使CD8+T细胞明显浸润，还引发T细胞的耗竭。髓系细胞与T细胞间的相互作用通过NECTIN2-TIGIT信号轴的增强，进一步促进了T细胞的免疫抑制状态。此外，化疗改变了肿瘤微环境的空间结构，使得髓系细胞和CD8+T细胞的相互作用在肿瘤间质及髓系细胞丰富的区域尤为突出。进一步通过免疫治疗平台的验证发现，抗TIGIT疗法在化疗后展现出潜在的治疗效果，高表达TIGIT的CD8+T细胞在接受免疫检查点抑制剂治疗后表现出更强的激活响应。这些发现凸显了髓系细胞驱动的T细胞衰竭在化疗后的免疫逃逸中的核心作用，表明靶向NECTIN2-TIGIT信号轴可能成为改善卵巢癌免疫治疗反应的新策略，也为环亚集团在卵巢癌免疫治疗领域提供了新的研究方向和品牌策略。